Форт Сан Лоренцо был заложен в 1595 году на высоком каменистом мысу в устье реки Чагрес у её впадения в Карибское море. Цель этого укрепления была проста — защита основного маршрута перевозки перуанского золота и серебра из Панамы в Портобело. Кроме того, форт защищал путь к Панаме через Панамский перешеек.

За свое существование ее два раза полностью уничтожали. Первый раз это сделали пираты Генри Моргана в 1671 году во время своего набега на Панаму. Второй раз форт разрушила в 1740 году эскадра английского адмирала Эдварда Вернона после захвата Портобело. Она два дня обстреливала форт из пушек, после чего испанцы капитулировали, а англичане затем взорвали все оставшиеся укрепления. В обоих случаях испанцы форт восстанавливали. То, что можно увидеть сейчас, было построено в 1761—1768 гг. и ни разу не подвергалось атакам. В независимой после 1821 г. Колумбии форт стал тюрьмой, а в 20-м веке американцы использовали его для защиты Панамского канала.